生命的奥秘何止于基因
文/张田勘
发于2020.9.21总第965期《中国新闻周刊》
20年前，人们自信地以为，当人类基因组计划(HGP)完成后，就可以解开人的生老病死之谜。HGP也因此被视为与曼哈顿计划、人类登月计划并列的第三大科学计划。但是，在2003年完成人类基因组全图后，科学家们发现，他们依然无法清晰和完全地解释生命的奥秘。原因何在？
9月11日，《科学》《细胞》等顶刊集中发表了15篇有关基因调控与表达的论文。这些文章初步回答了，人的寿命为何不同、男女为何有别，有些人会患病，但另一些人为什么在同样条件下不会患病等一系列有关生命的各种疑问。
光有基因不行，还需要调控与表达
在HGP完成之后，科学家们逐渐认识到，人不仅是基因的产物，更进一步说，是基因调节和表达的产物。人类的基因组可能只是一本生命的说明书，其中仅有1%~2%的基因能够编码和产生构成生命元件的不同功能的蛋白质，这些基因即功能基因，它们决定了人的表型(又称性状)，包括个体形态、功能等各方面的状态，如身高、肤色、血型、酶活力、药物耐受力，甚至性格等。而剩下的约98%的基因被称为非功能基因，决定不同功能的蛋白质何时制造，造多造少，以及人体是否需要制造某种蛋白质。因此，基因的调控和表达占据人类基因组的绝大部分内容。
当科学家们开始研究非功能基因的调控和表达，表观遗传学也由此产生，即DNA的碱基序列在没有发生改变的情况下，通过对基因的修饰而使基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了人的表型的变化。
在这些认识的基础上，2010年，美国国立卫生研究院正式启动了一项比HGP更重要的庞大研究项目——基因型组织表达(GTEx)。这个研究项目获得了近1000位捐赠者的54个组织的健康样本(他们去世后由其亲属捐赠)，其中85.3%为欧洲裔美国人，12.3%为非洲裔美国人，1.4%为亚裔美国人，1.9%为西班牙裔或拉丁美洲裔。男性占比66.4%。
研究人员意图通过对这些样本进行分子测定来阐明基因组调控表达、基因修饰与遗传变异之间的秘密，包括基因沉默、基因剪切、基因的顺/反式调节等。
今年是GTEx项目启动后的第10年，《科学》等近期发表的15篇论文是这一项目的早期和中期研究结果。论文的内容让人们能从多角度甚至全方位来看待基因调控和表达是如何塑造了人和生命的多样性。
死生有命？
人固有一死，或止于50岁，或殁于100岁。寿命的差异固然有千差万别的因素，但是遗传的因素不容忽视，至少占了30%的比例。起初，人们以为，在遗传因素中，基因的不同决定了有的人活得长，有的人寿命短。但是现在发现，这个看法并不完全对。基因固然重要，但基因是如何表达的更为重要，正是在后一点上，决定人们的寿命不只是有微小差异，更有重大不同。
决定人们寿命不同的一个重要遗传因素是细胞端粒的长短。端粒是戴在细胞染色体末端的一个保护帽，是一个重复的非编码DNA序列(基因片段)，它可以防止基因组变异。每次细胞分裂时，都必须首先复制染色体，为每个新细胞提供一个新副本。由于DNA复制酶不能完全到达染色体的末端，因此在每次复制中端粒都会丢失一点。从遗传角度看，随着端粒的完全丢失，一个人的生命也就终结了。
因此，人们得出一个推论：一个人端粒较长或端粒每次丢失少一点，上天就会多借给这人几年或几十年的寿命。但是现在，GTEx项目研究结果表明，事实并非如此。过去，研究人员研究的端粒样本大多来自血液。现在，美国芝加哥大学皮尔斯团队对6391个组织样本进行了研究，发现人的端粒长短会因为组织类型、捐赠者和年龄、种族或民族、吸烟等因素而有不同。
首先，血液细胞的端粒长度相对最短，这也意味着通过测量血液细胞的端粒长短来预测一个人的寿命是靠不住的。而在睾丸组织中，端粒最长。此外，不同组织细胞的端粒长度随着衰老而缩短的速度也不一样，睾丸、卵巢、小脑、阴道、骨骼肌以及甲状腺细胞的端粒则没有出现与年龄相关的相对端粒长度变化。
研究结果还表明，非洲血统的人的端粒更长；吸烟者中只有少数组织的端粒较短。如果从端粒长短决定寿命来看，非洲人的端粒更长应该是人均预期寿命也相应较长。但事实是，非洲人的人均预期寿命较短。显然，生活方式可能才是决定寿命的更重要因素。
因此，端粒在多大程度上影响衰老和疾病，以及人类不同组织细胞的端粒长度究竟如何调控变化，并影响疾病和衰老，目前并不清楚。只能说，GTEx项目的初步成果表明，同一个人的不同组织中端粒长短不同是基因调控的结果。至于这样的调控如何影响人的寿命，还需要未来更多的研究来揭示。
男女有别
GTEx项目研究结果表明，总体而言，人类有37%的基因在某一类组织中的表达水平会因为性别不同而出现区别。
影响颜值的一个重要因素是脱发，但在现实中，往往是男性脱发比女性多，且具有遗传性。英国王室就是如此。威廉王子的祖父菲利普亲王在21岁的时候头发就开始渐渐变稀，威廉的父亲查尔斯王储在28岁时首次头顶出现秃斑，2007年，只有25岁的威廉王子头顶也已经有了“地中海”式头发。
对此，此次发表的论文提供了一个全新解释，男性有一个称为C9orf66基因与秃顶有关，但有这个基因并不意味着一定会秃顶，前提是经过一系列其他基因的调控后，这个基因要表达并编码蛋白。此外，该基因在男性体内的表达也比女性多，因此男性秃顶才会比女性多。
一般人认为，乳腺癌是女性的专利，但实际上男性也会患乳腺癌，只是比女性少得多。过去认为，女性患乳腺癌的原因除了生活方式、内分泌因素、生育等原因外，主要与基因有关，如BRCA1和BRCA2基因。很多研究表明，携带有BRCA1或BRCA2基因的女性如果发生基因突变，会损害细胞的修复能力，增加患乳腺癌和卵巢癌的风险。美国影星安吉丽娜·朱莉就是因为查出携带有BRCA1基因，选择了切除乳房和卵巢来预防癌症。
不过，按照现在GTEx项目研究的结果，即便携带发生突变的BRCA1基因，也要有这个基因的表达才能患癌。而且，导致女性患乳腺癌的另一个原因是，此次GTEx项目发现了另一个与乳腺癌发病有关的基因CCDC88C，在女性的乳腺中表达得比男性多。所以，弄清这些基因是如何调控和表达的，才有可能从根本防治乳腺癌。
对于科学家来说，GTEx远远不是终点，而只是一个新的起点。随着未来更多的研究，生命的全貌正在徐徐展开。
《中国新闻周刊》2020年第34期
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