本文作者：z_popeye
如今席卷全球的 Omicron 到底是一种怎样的病毒？
2022 年 5 月 16 日，Nature 发表一篇关于新冠病毒 Omicron BA.2（新冠突变病毒奥密克戎的一种） 突变株毒力的研究论文，首次在体内模型肯定了 BA.2 的毒力确实低于之前的原始毒株。
这似乎也符合人们一直以来观察到的情况：新的新冠突变株，一直在朝着越来越温和的方向发展。
那么，这会是最后一个新冠突变株吗？
最新研究：BA.2 毒力弱于原始毒株
Nature 这篇最新研究来自东京大学和威斯康星大学的著名病毒学家、美国科学院院士 Yoshihiro Kawaoka，这也是迄今为止最为全面的在体内评估抗病毒疗法（包括小分子药物以及抗体）对 BA.2 有效性的研究。
研究人员选取了在日本分离的 BA.2 活病毒感染人源化 k18-hACE2 小鼠和仓鼠，结果发现，在感染同样剂量的病毒后，BA.2 和 BA.1 感染小鼠肺中和鼻中的感染性病毒滴度显著低于新冠原始毒株感染（p<0.0001）。
这一金标准结果证实了 Omicron 的毒力确实低于原始野生型。而 BA.2 和 BA.1 感染后在肺和鼻中产生的病毒滴度则没有观察到显著差异。
图源：参考文献 1
PCR 病毒载量检测显示， BA.2 和 BA.1 感染后的小鼠在肺和鼻中的病毒载量都低于新冠原始毒株，尤其在肺中显著低于 新冠原始毒株（p<0.0001）。
「接种」了同样剂量的病毒后，感染 BA.2 和 BA.1 的仓鼠鼻中和肺中检测到的病毒滴度均低于原始毒株，尤其肺中降低更为明显，感染 BA.2 仓鼠鼻中检测到的病毒滴度略低于 BA.1——实际上，BA.2 感染仓鼠有一半没有发展成肺部感染。
研究进一步发现，原始毒株，BA.2 和 BA.1 感染后的血清缺乏交叉中和——这与在真实世界人类感染不同新冠突变株时所观察到的现象一致。
图源：参考文献 1
研究还评估了疫苗接种者血清对原始毒株、Delta 以及三种 Omicron 突变病毒 BA.1、BA.1.1、BA.2 的活病毒中和活性（FRNT），结果发现，3 剂辉瑞/BioNTech 新冠疫苗 BNT162b2 接种后 14 天，对 BA.1 和 BA.2 的中和活性显著低于原始毒株。不过，在接种 1 个月后，对 BA.2 的中和滴度 FRNT50 从 631 上升到 2029。
图源：参考文献 1
此外，研究人员对病毒感染仓鼠进行了抗体治疗，结果发现 REGN10987/REGN10933（再生元 REGEN-COV），COV2-2196/COV2-2130（阿斯利康 AZD7442）和 S309（一种 SARS 康复者抗体）对 BA.2 感染有一定治疗效果。
而在抗病毒药物方面， 默沙东的 Molnupiravir、辉瑞 Paxlovid 中主要成分 Nirmatrelvir 和新蛋白酶抑制剂 S-217622 均可以在肺中完全抑制病毒，其中 S-217622 可显著抑制鼻中病毒复制。
新冠突变株，会越变越弱吗？
多项实验室研究和真实世界情况都在验证，与原始毒株和此前多种突变株相比，Omicron 是一种传播力更强，而致病力更低的突变株。
这是否意味着，新冠病毒的突变会越变越温和？
一些观点认为，随着新冠的持续突变，新的变体越来越像流感，或成为一种季节性、地方性的疾病。然而，一篇发表于 Nature Reviews Microbiology 的评论文章提出了反对观点。
图源：参考资料 2
来自牛津大学和欧盟联合研究中心的三名科学家认为，Omicron 的严重程度较低是一个巧合，持续快速的抗原进化（antigenic evolution）可能会带来新的变体，这些变体可能会出现免疫逃逸并导致严重的疾病。
长久以来，有不少人认为，病毒会出于持续传播的目的而削弱致病性/致命性，进化得更加温和。而这篇评论文章提出，与承受强大进化压力的免疫逃逸能力和传播力不同，病毒的毒力通常只是一种进化的「副产品」。
病毒进化的目的在于最大限度地提高传播能力，而这也可能会导致毒力的上升。例如通过提高病毒载量促进传播，依然会引发更严重的疾病。
不仅如此，如果病毒带来的症状主要在感染后期出现，那么，毒力在病毒传播过程中造成的危害也将非常有限——如流感病毒、艾滋病毒和丙型肝炎病毒等等，在造成严重后果之前，它们有充分的时间进行传播。
在这样的情况下，我们很难通过 Omicron 的较低毒力来预测新冠突变株的发展趋势，未来出现传播力增加且毒力也增加的新冠突变株也是完全有可能的。
图源：参考资料 2
那么，我们通过广泛的疫苗接种来建立群体免疫，是否有可能减缓未来新冠的传播呢？
Nature 子刊评论文章对此持有不同意见。
回顾新冠大流行以来的几种主要变体，早期，它们通过增加传播力来提高自己的有效繁殖数 Rt，从而占据主要流行地位——Alpha 和 Delta 的传播力都比前一个变体要高出 50%。
然而如今，新冠疫苗的推广和既往感染已经让人群具有了相当的免疫力，对此，病毒可能不仅仅要提高传播力，还需要不断的提高免疫逃逸能力，来绕过已经建立的免疫屏障，重新感染更多人。
这也就是所谓的突破性感染。
Omicron 的流行证实了这点，新冠可以在相对较短的时间就进化出极强的免疫逃逸能力，并迅速在已经接种了新冠疫苗的人群中传播，取代 Delta 成为了主流毒株。
因此，随着人群免疫水平的提升，新冠病毒的进化策略可能会更加趋向于提高免疫逃逸能力，增加再感染风险，并可能增加再感染的疾病严重程度。
下一个突变，能被预测吗？
Omicron 不会是新冠的最后一个突变株，那么，下一个突变株将从哪里来？又会在什么时候来？
从 Alpha、Delta 到 Omicron 的流行过程中，我们常常忽视了一个非常关键的信息——这些主流突变株的更迭实际上并不是「线性」的。
流行病学家 Adam Kucharski 在个人 Twitter 中提到，在以往的季节性冠状病毒和流感病毒的进化过程中，由于新的变体总是在逃逸人体对此前变体产生的免疫力，于是，我们观察到了一种明显的「线性」进化趋势。
「线性」进化趋势如上图
图源：参考资料 3
这在季节性冠状病毒 229E、季节性流感病毒 A/H3N2、和曾在 2009 年引发大流行的甲型 H1N1p 流感病毒的进化树上都有体现。
甲型 H1N1p 流感病毒的进化树
图源：参考资料 4
然而，截至 Omicorn 流行时，我们暂时还没有观察到新冠病毒呈现出这种「线性」进化趋势。
图源：参考资料 5
Delta 不是从 Alpha 的基础上进化而来的，Omicron 也不是从 Delta 的基础上进化而来的。我们需要向前溯源到很久以前才能找到这些突变株的共同祖先，这也意味着，新冠病毒的突变更加随机且难以预测。
5 月 10 日，Science 网站首页发布一则新闻报道，标题为《Omicron 新亚型是免疫逃逸大师》，在这篇报道中，新发传染病专家王林发提出，根据 Omicron 毒株的免疫学特征，建议将其定义为 SARS-CoV-3，即一种与 SARS-CoV-2 完全不同的病毒。
而目前，Omicron 的一系列子变体也正在引发越来越多的关注。
BA.2 已经在全球至少 68 个国家占据主要流行地位，而与此同时，BA.4、BA.5 已经成为了南非的主要变体。
据葡萄牙国立卫生院估计，截至 2022 年 5 月 8 日，BA.5 已占阳性病例的约 37%，按照这样的增长率，到 2022 年 5 月 22 日，BA.5 就将成为葡萄牙的主要变体。
欧洲疾控中心在 5 月 13 日正式将 BA.4 和 BA.5 从「感兴趣的变体」升级成为「关注的变体」，尽管暂时没有观察到 BA.4 和 BA.5 在致病力方面与 BA.2 有何变化，但一些体外研究表明，这两种变体都可逃逸由 BA.1 带来的免疫保护。
2022 年 5 月 16 日，中国疾控中心周报中通报了我国内地首例 Omicron BA.2.12.1，为境外输入。与此同时，根据美国疾控中心检测到的数据，BA.2.12.1 正在以惊人的速度流行。5 月 8 日到 5 月 14 日这一周，美国报告的病例中，BA.2.12.1 占比已经达到了 47.5%。
图源：美国 CDC
值得注意的是，BA.4、BA.5、BA.2.12.1 三种新亚型都携带一个和 BA.2 一样的突变位点：L452 突变。
L452 蛋白是新冠 S 蛋白受体结合结构域的一部分，该结构域也是保护性抗体的重要作用点，这一突变可能有助于增加其免疫逃逸能力。
随后北京大学免疫学家曹云龙等进行的中和抗体试验发现，曾感染 BA.1 受试者血清对于 BA.4、BA.5、BA.2.12.1 这三种新亚型的中和能力很弱，而此前感染过 SARS 且完成新冠疫苗接种的受试者血清对新亚型的中和能力更差。
这些迅速的变化给疫苗研发和防疫政策制定都来了诸多挑战。尽管不断有疫苗研发厂商宣布在对新的突变株进行研发，但出成果的速度依然很难超过新冠病毒迭代更新的速度。
对此，王林发表示，针对不同毒株的广泛单克隆抗体药物可能是后续更好的应对方向。
王林发表示，这种手段能够为脆弱人群提供保护，比如免疫能力低下无法对疫苗产生效果的人群。他提出，保护这一群体至关重要，因为许多研究人员怀疑免疫系统缺陷的病人，无法清除病毒，在长期感染期间可能出现更多地新变异。
Natrue 子刊的评论文章同样也提到了这一点。文章认为，除了探索抗原逃逸与疾病严重程度的关系之外，我们还需要仔细研究产生高度抗原性差异变体的机制及其出现的环境。
这些环境可能是患有慢性疾病或存在免疫缺陷的个人，也有可能是存在免疫缺口的特定地区，甚至有可能是于人类社会关联较密切的动物群体。只有了解这些因素，我们才能更准确地评估未来可能会面临的风险，并为此做好计划和准备。（策划：z_popeye｜监制：gyouza）
致谢：本文经 清华大学医学院博士、美国 Scripps 研究所博士后研究员 周盼盼、中科院上海巴斯德研究所免疫学博士 @最后一次吃糖 专业审核
感谢 美国国立卫生研究院研究学者、免疫学博士 王宇歌 对本文作出的贡献
题图来源：参考资料 1 截图
参考资料：
[1]Kawaoka Y, Uraki R, Kiso M, et al. Characterization and antiviral susceptibility of SARS-CoV-2 Omicron/BA. 2[J]. Research Square, 2022.
[2]Markov P V, Katzourakis A, Stilianakis N I. Antigenic evolution will lead to new SARS-CoV-2 variants with unpredictable severity[J]. Nature Reviews Microbiology, 2022: 1-2.
[3]https://journals.plos.org/ploscompbiol/article?id=10.1371/journal.pcbi.1002947
[4]Jones S, Nelson-Sathi S, Wang Y, et al. Evolutionary, genetic, structural characterization and its functional implications for the influenza A (H1N1) infection outbreak in India from 2009 to 2017[J]. Scientific reports, 2019, 9(1): 1-10.
[5]https://www.science.org/content/article/new-versions-omicron-are-masters-immune-evasion
,重磅！Nature最新研究琼瑶个人资料简介 证实Omicron BA.2毒力削弱相关：
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