在应对新冠肺炎的鏖战中，脂质纳米颗粒（LNP）发挥了重要作用且引发极大关注。英国《自然》杂志网站2月22日报道指出，除用于研制新冠疫苗，LNP还可应用于治疗癌症等疾病，不过科学家们仍面临着降低其毒性，以及将其输送到人体内合适器官等难题。
小块头 大用途
LNP将小分子输送到人体内，其输送的最著名的“货物”是信使核糖核酸（mRNA），后者是一些新冠疫苗的关键成分。一旦进入人体内，LNP会通过内吞作用进入细胞内体，并释放到细胞质中。
Acuitas公司为辉瑞开发的mRNA新冠疫苗研制LNP，该公司高级科学家芭芭拉·梅称，新冠疫情加速了人们对LNP的认知、关注和接受程度。接下来，科学家可能会研发针对其他传染病（如艾滋病或疟疾）或非传染性疾病（如癌症）的LNP-mRNA疫苗。而且，LNP的运载潜力并不仅局限于mRNA，它可运载不同类型的载体，将在多个治疗领域大显身手。
超越mRNA疫苗
LNP领域目前最令人兴奋的方向是基因编辑。
LNP可携带基因编辑机制，如Cas9 mRNA或引导RNA等进入细胞，这使LNP能用作基因治疗递送系统。目前，有一种基于LNP的CRISPR-Cas9候选疗法正在开展临床试验，其靶向肝脏中的PCSK9基因，旨在治疗家族性高胆固醇血症。其他基因疗法还包括利用LNP在囊性纤维化患者体内操纵CFTR基因，或用于治疗罕见遗传疾病。
LNP的另一个潜在应用是免疫治疗。使用嵌合抗体受体（CAR）对T细胞或自然杀伤（NK）细胞等淋巴细胞进行基因修饰已被证明对血癌有用。这一过程通常会从患者血液中提取淋巴细胞，对其进行编辑以表达CAR，然后将其重新输回患者血液内。但LNP可让CAR mRNA穿梭到标靶淋巴细胞，从而在体内表达所需的CAR。体内研究证明这一过程能对小鼠T细胞起作用，相关研究刊发于《科学》杂志。
ProMab生物技术公司2022年9月在CAR-TCR峰会上展示了初步数据，涉及LNP将CAR mRNA引导至NK细胞，然后杀死靶细胞。研究人员称，RNA-LNP是一项激动人心的新技术，可用于输送CAR和对付癌症的双特异性抗体。
LNP还可输送小干扰RNA（siRNA）。例如，美国食品和药物管理局批准的第一种siRNA药物patisiran，使用LNP递送针对名为转甲状腺素的基因产物的siRNA，后者通过抑制转甲状腺素蛋白的产生来治疗一种淀粉样变。
降低毒性 提高疗效
不过，科学家们指出，为使LNP能充当最佳载体，他们仍需要进行大量研究。主要挑战之一是：与用于研制疫苗相比，LNP用于基因疗法和其他常规疗法时需要更高剂量，高剂量LNP会引发细胞的毒性反应，因此降低LNP的毒性成为当务之急。
有不同方法可降低LNP治疗的毒性。一是通过研究脂质如何影响毒性。以色列特拉维夫大学纳米医学实验室主任丹·皮尔一直在开发一系列新脂质，这些脂质具有生物降解性更强、免疫原性更低等特点。他相信，免疫原性更低的脂质对治疗效果会更好。
这也将有助于LNP更有效地交付“货物”。目前影响LNP递送效率的一个障碍是：当LNP被细胞吸收且并没有完全释放到其目标中时，它们往往会被困于细胞的核内体中。美国卡耐基梅隆大学教授凯瑟琳·怀特黑德认为，提升核内体逃逸能力对未来几代LNP至关重要，逃逸能力越强，使用的LNP剂量就越低，从而能大幅减少毒副作用。
到达正确的器官
影响LNP大展拳脚的另一个障碍是让其能到达身体不同部位。LNP一般会转移到肝脏，但对于靶向基因治疗等应用，有必要将其引导到肺、肾或脑等其他器官。
研究人员称，要防止LNP在肝脏积聚，也要将其引导到特定位置，如它们需要穿过血脑屏障才能在大脑中发挥作用。
目前有不同团队在尝试不同方式，但还没有明确的答案。一些小组正在研究LNP中的脂质如何影响其对不同器官的靶向性；另一些小组则在探索在LNP表面添加靶向配体以帮助它们与特定细胞结合。
研究人员指出，如果能让LNP绕过肝脏，进入肺或脾脏等其他器官，那么这将显著增加其治疗潜力。
LNP-mRNA新冠疫苗广泛应用的一个障碍是需要将其保存在极低温度下，而热稳定LNP能在室温下保持稳定。耐热配方对改变mRNA疫苗和疗法的前景至关重要。（刘 霞）
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