文 | 李昀
编辑 | 小材
从学术小圈子，到走入大众视线，mRNA（信使核糖核酸）疫苗只用了一年。
2019年，一场关于mRNA技术的全球年度会议上，与会者不过几十人。那时，主流学界认为mRNA疫苗的出现，至少还需要5年时间。
是新冠肺炎疫情推动了时钟的齿轮。
2020年3月，首支mRNA疫苗开始了一期临床试验。九个月后，辉瑞的新型冠状病毒疫苗成为首批获批使用的mRNA疫苗。莫德纳的mRNA疫苗在一周后紧随而来。如今，这类疫苗已经形成一个百亿美元的浩瀚市场。
RNA疫苗原理 图源：CDC
投资了mRNA技术的马斯克说，mRNA技术终会治愈一切疾病。由于mRNA能够实现蛋白替换，某种程度上意味着它有潜力解决人类目前最大的对手——诸如癌症、艾滋病等免疫性疾病。
鲜有人知道的是：在mRNA登上神坛那一刻背后，是几十年的成果积累。
三十多年前，科学家们就提出了将人工合成mRNA作为药物使用的想法，但将mRNA原封不动注入人体内可能会被免疫系统识别为异物，引发严重的炎症。此外，由于mRNA的脆弱结构，很容易在体内被分解。
就好像即使在理论上解决了人类登月的问题，但是造出载人火箭依然绝非易事——mRNA技术的研究历程也是如此：原理很简单，实现却很难。
图源：网络
接下来，立方知造局希望用以下几个问题，来解决大家对这只“神苗”的好奇和疑惑。mRNA疫苗和广义的mRNA技术厉害在什么地方？实现难在什么地方？我国的研发和生产进展如何？
01. mRNA疫苗的作用原理是什么？它与国药、科兴疫苗有什么不同？
首先，明确一点：不管是什么疫苗，基本原理都是大同小异的。
那就是：用某种方式让人体的免疫系统识别病原体的抗原信息，当再次遇到这种病原时，人体可以快速释放获得免疫应答进行防御。
重点是选用哪种方式：
减毒疫苗——就是用致病性比较弱的病毒进行刺激，从而建立应答回路。这些病毒虽然羸弱，但毕竟活着，所以在安全性上有很大不确定性。
灭活疫苗——完全杀死了毒株复制的能力，用病毒的尸体刺激产生抗体。国药和科兴的新冠疫苗用的就是这种办法。
亚单位疫苗——亚单位法的载体不是整个病毒，只提取或合成一部分蛋白结构，这种方法安全性相对高，也省去了灭活疫苗对生产环境的要求，更容易大规模制备——去年3月，国际上第一个获批临床使用的新冠病毒亚单位疫苗在我国获得紧急使用批准，并在今年3月获批上市。
至于mRNA法，它和以上几种方法都不太一样——它不需要抗原的整体或片段。只要掌握了抗原的基因序列，就能用人工方式制造对应的mRNA，在注入人体后促使人体生成抗原蛋白。
mRNA是一种可以根据基因序列来指导蛋白质合成的物质，类似于一种生成特定蛋白质的模具——我们可以对模具的形状进行设计，从而让人体浇筑出既无害、同时又能刺激免疫反应的蛋白质。
如果说传统疫苗都是让抗原做实打实的进攻反应，那mRNA疫苗就像是晃人的假动作——抗原没有直接参与，只是释放了信号，却诱发身体产生了真实反应。
在完成“翻译过程”后，人工mRNA本身被人体的自然防御机制降解，只有抗体被留了下来。
以新冠mRNA疫苗举例：
刺突糖蛋白（S蛋白）是新冠病毒入侵人体的关键蛋白，这种蛋白可以识别人类呼吸道上皮细胞上的ACE2蛋白，并与之相互作用。简而言之：ACE2是新冠病毒S蛋白的受体。新冠mRNA疫苗将S蛋白的mRNA直接注射进入体内，让人体生成S蛋白，通过模拟病毒感染触发机体的记忆细胞——之后，mRNA会跟随包裹它的人工纳米颗粒一起被降解干净。
这么解释了以后，我们能看出mRNA疫苗最明显的几个好处：
首先，mRNA疫苗不含病毒颗粒，因此不会诱发它所预防的疾病。
此外，mRNA疫苗接种后的抗原表达是短暂的，因此限制了其在体内的持久性。
02. mRNA疫苗在生产制造上有什么优势?
mRNA的巨大优势在于产能。
先思考一个问题，生产传统疫苗最费什么？
——答案是：鸡蛋。
不管是减毒还是灭活疫苗，生产过程中都需要大量无特殊病原菌级别的蛋，作为繁殖病毒的培养基质。这种鸡胚的生产周期和培育难度和我们在超市买到的很不一样，用这种方法制备毒株，一般需要半年左右。
因而在疫情下，疫苗厂商很难在短时间内通过鸡胚培养大量生产疫苗——如果这个疫情是禽流感的话，那并不富裕的无菌蛋就更是雪上加霜了。
制作疫苗的鸡蛋 图源：FDA
目前疫苗业界的解决方案是用哺乳动物细胞代替鸡胚。这种方法可以把培养时间压缩到1-3个月的区间里，但缺点也很明显，细胞相较鸡胚更不稳定，而且更贵。
即使你不把mRNA疫苗看作一种尖新科技，也得承认它对于疫苗行业具有解放产能的意义——
mRNA以DNA为模板进行生产，一般仅需要一周的时间，就可以生产出一个实验用批次的mRNA疫苗。
这样说来，学习机是哪里不会点哪里，mRNA疫苗是哪里有问题改哪里。只要确定了病毒的DNA序列，我们只需要对mRNA的碱基序列进行小幅调整——而一切开发，都可以在电脑上设计。
得益于mRNA是变化性强的单链，可以方便转化，mRNA疫苗对新出现变异毒株的研发和生产速度是最快的。比如美国医药公司莫德纳就计划在今年秋季发布专门针对奥密克戎的新款mRNA疫苗。
03. 除了疫苗以外，mRNA技术还有哪些应用方向？
说实话，尽管新冠mRNA疫苗已经大规模应用，但这只是这项技术的宝宝级应用——毕竟，mRNA技术的野心，拓展到了治愈癌症上。
癌细胞上通常会有其它细胞没有的表面标记物，只要能找到表面的蛋白质并将其用作疫苗，那么免疫系统就可以像杀死病毒那样杀死肿瘤细胞——这是科学家们的理论设想。
不过，和一般疾病不同的是，癌细胞的突变能力特别强，治疗尤其需要mRNA技术超快的基因改良和转化效率。
目前，一些医疗公司已经对癌症mRNA疫苗进行客制化生产。从得知肿瘤切片结果，到接受用作治疗的疫苗，患者需要4-6周的等待时间。
图源： Pixabay
除了癌症以外，人们对于mRNA技术的应用想象还在飞快铺张。
比如，亚洲人所熟悉的乳糖不耐，缺乏分解乳糖的蛋白质。而在未來，某种人工生成的mRNA也许可以帮助人体产生这种蛋白质，从而让这个世界68%的人改变饮食结构。
又如，PCSK9蛋白水平高的人更容易患心脏病。有医药公司正在尝试利用mRNA对这种蛋白进行抑制，并表示目前在动物实验中，已经可以降低95%的抑制结果。
再如，不同的mRNA疫苗可以混合成单一的健康加强疫苗，使人类的免疫光谱不断延展。莫德纳和Novavax两家公司正在研发新冠病毒和流感病毒的组合疫苗。
图源：Moderna官网
人类的mRNA技术还处在人大胆地多产的尝试阶段——
可以说，目前对于mRNA的设想很多，能实现的偏少；
试产的产品多，真正商业化的偏少；
关于它的优势观察多，而其引发的副作用研究仍偏少。
04. 在中国，为什么灭活疫苗的知名度高于mRNA疫苗？中国的mRNA疫苗发展到了哪一步？
原因有二：
一是灭活疫苗的制备方式比较传统，属于成熟、可靠的疫苗研发手段，安全性比较稳定。
去年五月，根据中国生物董事长杨晓明的说法，国产灭活疫苗可以有效应对已发现的所有突变毒株。同时，在灭活工艺和提纯技术上，国产的灭活疫苗都较以往有了较大提升，有效的灭活后完整病毒能达到99%以上。
二是mRNA最大卖点——产能上，中国灭活疫苗的生产一直表现尚佳，因此灭活路线成为了我国新冠疫苗的主流。
图源：Pixabay
我国新冠病毒的培养基质大多是vero细胞（猴肾细胞的一种），具有生长速度快、易放大培养的特点。这种培养技术在2013年中国研发灭活脊髓灰质炎疫苗时，就得到了大规模的生产应用，在新冠疫情中也被证实能满足我国每年50亿剂的年产能需求。
然而，今年疫情的新一波变异和扩散，多少改变了这种路线的倾向。奥密克戎相较以往变异株更加狡猾多变，这也使得mRNA疫苗的制备被提上日程。
四月，国家药监局的一系列举动引发关注：药监局开始扎堆批准国产mRNA新冠疫苗的临床试验批件。
4月3日，石药集团称其新型冠状病毒mRNA疫苗获临床许可；
4月4日，康希诺生物称其开发的mRNA新冠疫苗已获临床试验批件；
4月7日，云顶新耀宣布与华润医药合作加速mRNA疫苗开发和商业化。
目前，有4款mRNA疫苗得到了上海市科学技术委员会应急科技攻关项目的支持。如今，国产mRNA疫苗生产线大部分都属于在建项目，由于疫情停工的影响，国产mRNA疫苗产品的量产最快也要等到下半年了。
05. mRNA的上游供应环节有哪些？
mRNA疫苗上游原材料主要包括DNA质粒、酶、脂质等，这几种材料又对应着不同的技术流程。
mRNA疫苗 生产流程图 制图： 立方知造局
首先，我们需要提取病毒中刺突蛋白的DNA序列，然后构建带有该序列的质粒DNA，再利用大肠杆菌的发酵进行扩增。与不断增长的病毒载体领域一样，其容量的限制是一个挑战。目前我国参与质粒DNA生产的企业有金斯瑞生物科技、药明康德等。
接着，我们就得到了一瓶DNA原液，想要将DNA转录为mRNA，就需要混入适合的酶。这个过程需要一种mRNA修饰技术，俗称“加帽”，指的就是对mRNA片段进行剪接的方式。
传统做法是使用加帽酶，但由于技术成本高，其它的加帽方式也正在不断被开发尝试。我国的相关企业有诺唯赞、近岸蛋白、上海兆维、瑞吉生物等。
LNP是 脂质 构成的 纳米颗粒 图源：wikimedia
最后，为了保证mRNA的稳定性和高递送效率，需要用脂质体纳米粒（LNP）将其包裹起来。在这个环节，递送技术需将其mRNA递送至细胞内，由于mRNA分子极易产生静电排斥又容易被酶降解，因此递送载体非常关键。目前我国主要的脂质生产商有键凯科技、艾伟拓、威尔药业等。
这三个阶段的成本占比分别为12%，77%和11%。总的来说，第一阶段的技术和生产都比较成熟；第二阶段的难点在于降低成本；第三阶段的技术壁垒最高，要点在于载体的选择。
06. 为什么全球mRNA疫苗商会在脂质体纳米粒上遇到专利战？
脂质纳米粒是目前公认效果最好的递送载体，三大mRNA疫苗巨头企业莫德纳、CureVac和BioNTech的新冠疫苗均采用了脂质纳米粒递送技术
这也让脂质纳米粒的专利权争夺，成为了最精彩的一场大戏。
对脂质纳米粒保有的专利所有权的是一家叫做Arbutus的公司，股价还不到莫德纳的1/70。然而，就是这样一家小公司，用脂质纳米粒专利把疫苗巨头们将得动弹不得。
一开始，Arbutus不承认对莫德纳的二次授权；达成和解后，Arbutus对莫德纳放开了四种已识别病毒的疫苗研发授权，但并不包括mRNA疫苗。没有mRNA疫苗上的授权，莫德纳就失去了灵魂。因此，莫德纳硬是声称公司使用的是自己研发的递送技术，但当其在老鼠身上测试新冠疫苗时，却使用了与Arbutus相同的四种脂质，而且比例相同。结果当然是莫德纳败诉以及面临巨额赔偿。
图源：网络
辉瑞和BioNTech的情况也类似，巨头们都正在积极商谈共同开发项目，以取得递送技术的自主权。从国外的惨烈战场可以见得，脂质纳米粒这座大山，中国绝对绕不过去。
在目前的国产mRNA疫苗中，艾博、康希诺、石药也在采用脂质纳米粒载体递送，而斯微生物则采用了另一种独家授权自海外的LPP技术路径。
另一方面，涉及到脂质纳米粒的生产设备也具有极高工艺壁垒，各种材料的精确配比、流速、浓度、温度，以及通道尺寸形状多个参数的要求都比较高，这也使得国产替代之路遥远。
07. 目前mRNA可能带动哪些新型产业？
纵观mRNA产品整体生产流程，从质粒生产到发酵及纯化过程，检查要点多样，单一企业很难掌握全部工艺关键点。
因此对于药企而言，全套采用自建厂房，自行摸索工艺的方式性价比很低。而且考虑到mRNA技术在中国市场尚且处于试水期，后续很有可能产能空置，因此将部分工艺流程外包将是未来大部分mRNA药企的选择。
医药合同定制研发生产企业(CDMO)有可能会随着我国mRNA疫苗的量产，而迎来一小波的起飞。
一些国内的机构和企业，如中国细胞与基因治疗创新中心、金斯瑞生物、翌圣生物等，都已经建立了自己的CDMO平台，用以服务多个mRNA疫苗研发企业。预计2020-2025年，全球基因治疗CDMO市场年复合增长率达到 35.5%，而中国的市场增速相较而言只快不慢。
同时，mRNA技术的应用，也会加剧基因测序产业的热情。
全基因组定序实验室 图源：Unsplash
基因测序和基因治疗是一对捆绑过深的双生子，两者就像镜子一样，能最大程度反映对方的进步与局限。
2015年-2018年之间，和过于拥挤的肿瘤基因疗法市场一样：约有300多家公司涉足肿瘤测序，产品同质化严重。时至今日，行业前8家企业已经占据80%的市场份额，行业集中度越来越高，很多企业因生存困难转型或消失，整个行业都在面临突破瓶颈。
而mRNA技术的到来，一下子成为了药物靶点和应用场景的富矿，从而拯救基因测序市场日渐内卷的业务范围。预计2021年－2026年全球基因测序市场规模仍将继续保持快速增长，到2026年规模将突破400亿美元。
08. 未来的中国mRNA疫苗产业会有怎样的市场和发展？
过去五年间，mRNA技术领域约有80多个项目，筹集了90亿美元的资金。
考虑到治疗手段的突破性、新冠疫情的助力以及技术更迭加速等情况，预计2025年mRNA技术支撑的医疗市场规模或将达到230亿美元。
中国的起步虽晚，但处于高速发展中。截至2021年，在 mRNA 相关领域专利中，中国已排在全球第三位。尤其是：在中国，mRNA技术将不仅与防疫政策相碰撞，也将与医保改革中的创新药热潮相碰撞。
无论中外，癌症都是mRNA技术的首选目标。目前，超过50%的临床实验集中在黑色素瘤、前列腺癌和脑癌的治疗上。
尾声
2020年1月11日，Inovio公司的科学家们打开电脑，下载了来自中国疾控中心分享的新冠病毒基因序列。
三个小时后，mRNA疫苗的设计工作完成了。也就是说，项目第一天就进入了临床前开发阶段。
这就是mRNA疫苗的研发速度。这场闪电战，和这项技术漫长持久的拉锯战形成了意味深长的对比。
世纪初，当mRNA的实验效果第一次在小白鼠身上应验时，由于看不到更进一步的研发可能，当时的一位诺贝尔奖获得者给出评价：“这完全是自说自话。”
从事mRNA研究的科学家们形容几年前与制药公司和风险投资家谈判的场景：“没人在乎。我们大声尖叫，但没有人听。”
mRNA疫苗研发 的主要贡献者 Karikó Katalin， 曾经历 过很多年 缺少研究 资金的困境 。 图源： Wikimedia Commons
从mRNA疫苗的例子，有人得出这样一种结论：
21世纪生物医药的胜利，似乎永远属于现实主义者。随着研发成本的雪球随着难度提升越滚越大，医药科研关注的不再是理论上能不能成立，而是工艺上能不能实现，能不能量产，能不能兑现商业价值。只有当科研目标匹配了时代的制造水平和市场需求，它似乎才有可能继续走下去。
在这个意义上：没有疫情创造的市场机会，mRNA疫苗可能不会如此问世。
同时，透过这篇文章，我们不想强调mRNA的神奇疗效，更想指出的是：
mRNA技术对于产品工业和医学市场的扩展，才是它最有价值的地方。毕竟，只有当产业具有足够的前瞻性、包容度和反应力时，有潜力的技术路线才不会折于微时。
,上海复工第一周内蒙古政府采购网 来谈判一下mRNA疫苗和鸡蛋的问题相关：
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