关键词:中药注射剂 制备 对策
0 引言
中药的应用历史悠久,不但有一套完整而成熟的理论和方法,中药先后也被制成多种剂型应用于临床,为中华民族的健康做出了巨大贡献。今天,中药越来越受到全球的青睐,所以,按照现代制药技术要求,结合中医药理论,研制新的适应广大患者要求的中药新剂型不仅具有重要的经济价值,而且还有巨大的社会意义。由于中药注射剂研制时间短,研制技术尚未成熟,存在许多问题,诸如质量不稳定、不良反应多等。这些问题与中药注射剂的制备过程有着很密切的关系。本文旨在探讨中药注射剂制备过程中常见的问题以及解决这些问题的对策。
1 中药注射剂的定义
“中药注射剂是指以中医药理论为指导,采用现代科学技术和方法,从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成液体的灭菌粉末供注人体内的制剂。”。从这个定义来看,中药注射剂的药品来源比西药注射剂成分多、复杂,这就使得中药注射剂的制备过程比西药的注射剂制备过程更容易出现问题,解决的难度也较大。
2 中药注射剂制备过程常见问题及解决的对策
2.1 原料选用和处理过程 虽然目前有少数人工栽培出的质量较稳定可靠的中药药材供给生产少数的中药制剂,但数量较少,远远不能满足多数中药生产的需要,更不用说中药注射剂的需要。天然中药材的质量受到诸多因素的影响,包括品种、产地、生长环境、生长年限、采收时间、产地加工、储存、炮制等等。所以在选用中药材制备中药注射剂时应该严格按照《中药注射剂研究的技术要求》的附件二《质量标准的内容及项目要求》的标准来选原料,而且,每一批原料药都应按照统一的标准筛选,以保证中药注射液的稳定性、安全性和有效性。这是中药注射液制备成功、减少其不良反应的前提。如果出现不合格的原料药,坚决不能采用。筛选到所需的原料药后,在制备以前,需要对中药材原料进行预处理,烘干备用。
在中药注射剂工艺设计之前,还要考虑中药原料是否含有皂甙、草酸等溶血成分,凡能产生溶血作用的中草药,不能制成供静脉注射用的注射剂,或者要除去能诱发溶血的成分。其次,还要考虑其是否含有过敏原,如果有还要做除过敏原的处理。
2.2 生产过程 中药注射液的生产除严格按照西药注射液生产过程进行之外,达到药品生产企业GMP认证要求,还有其自身的特点和要求,这就使得中药注射剂在生产过程中更容易出现稳定性、安全性等问题。
2.2.1 澄明度问题:澄明度问题是整个中药注射剂质量中较为突出的问题。中药注射剂往往在灭菌后或储藏过程中产生浑浊或沉淀,这些问题的产生原因及解决方法如下:
2.2.1.1 除杂质:成分不明的中药注射剂按常规方法制备后,澄明度往往不易合格。因为注射液中含有未彻底清除的淀粉、树胶、蛋白质、鞣质、树脂、色素等杂质,以胶体状态存在,当温度、PH值等因素改变后,胶体老化而产生浑浊或沉淀,其中尤以鞣质与树脂对澄明度的影响较大。除去鞣质最常用的方法主要有以下几种:①明胶沉淀法:利用蛋白质与鞣质在水溶液中形成不溶性鞣质蛋白沉淀后将其除去的方法。②醇溶液调PH法:在水煎的药材浓缩液中加入约4倍量的乙醇,静置、滤液除去沉淀后,用40%的氢氧化钠溶液调至PH值8.0,则鞣质成盐,不溶于醇而析出,静置、过滤。③聚酰胺除鞣质法:鞣质是一种多元酚化合物,很容易被聚酰胺吸附。故可应用此原理进行吸附以去除鞣质。
2.2.1.2 调节pH 中药某些成分的溶解性与溶液的PH值有很大的关系,如果pH值不适,中药注射剂容易产生沉淀。为保证有效成分溶解,使注射液稳定,应选择合适的pH值。一般有效成分是碱性的,药液PH值宜调至偏碱性;有效成分为酸性或弱酸性的,药液pH值宜调至碱性。
2.2.1.3 热处理冷藏法 中药注射剂中如果含有高分子杂质并呈胶体分散,且不能用一般的除杂质方法除去,则可用高温或低温均可破坏胶体的原理,先用高温处理然后在低温保存的方法,使中药注射剂凝结析出除去这种杂质。
2.2.2 刺激性问题
2.2.2.1 中药有效成分本身具有刺激性。药材中的挥发油可能对局部产生刺激作用,从而引起头痛等症状。因此,可在不影响疗效的前提下,降低药物浓度,调节PH值以及通过酌加止痛剂来解决。
2.2.2.2 含杂质较多。应尽量设法除去,比如加活性炭、过滤等。
2.2.3 复方配伍问题 中药注射剂与其他输液或西药一起配伍时,配伍不当可造成沉淀、不溶性微粒增加、pH改变、渗透压改变等情况,故在配伍使用时要谨慎。如果出现问题可参照2中的做法处理。中药复方注射剂中,各种中药所含的有效成分往往不同,如果按常规用一种方法提取纯化,就可能影响提取结果,而使某些有效成分损失;或者由于配伍,使提取成分之间产生作用,而影响成分的质量和作用。为了避免或减少复方配伍出现的问题,要不断加强复方中药注射剂的药理毒理研究,而且还要在制备过程中不断探索,以期找到制备各种中药复方注射剂的理想工艺。
2.2.4 中药有效成分的溶解问题 有效成分溶解度较低不仅会给制备注射液带来困难,而且还会影响该药的临床疗效。可通过制成可溶性盐、采用非水溶媒、加增溶剂、助溶剂等方法解决有效成分的溶解问题。例如,为了增加溶解度加聚山梨酯80助溶,但在加入这些化学物质时要慎重,以避免其带来的不良反应。聚山梨酯80有轻度溶血作用,供静脉注射的注射剂最好不加。采用水提取时,其水应为蒸馏水或新鲜离子交换水,用自来水煎煮的制品,热原往往难过关,且无机盐含量较高。所用的乙醇应注意对甲醇的检查,否则会增加毒性。
总之,相对于西药注射剂而言,中药注射剂研制应用历史短、经验较缺乏,对中药的现代认识不足,这些使得中药注射剂在其制备过程中出现众多在西药注射剂制备过程中未曾碰到的新问题。而目前主要问题就是中药注射剂的质量标准,在制备中药注射剂的过程中应该着重从以下几个方面着手:①严格控制杂质限度;②按要求进行中药注射剂的相关安全性试验;③积极进行中药注射剂的有效成分检测;④加强中药注射剂的药理试验及疗效观察;⑤严密监测上市后中药注射剂的不良反应。不断加强中药注射剂制备前的基础研究,合理设计中药注射剂制备工艺路线,通过不良反应反馈制备过程出现的问题不断完善制备,减少在制备过程中出现的问题,切实提高中药注射剂的质量安全,为使中草药更好地发挥防治疾病的优势提供技术保障。
参考文献:
赵新先.中药注射剂学.广州:广东科技出版社.2003:1.
林育华.中药注射剂若干问题刍议.中国现代中药.2006.8:4-6.
王克山,张曙光.中药注射液在生产及临床应用中的问题.职业与健康教育.2005.21:1241.
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