关键词:医疗应用统计学 基因技术 生物技术
让我们回顾一下医疗发展史,医疗技术与手段自始至终都与统计联系在一起的。50年前,医疗实验表明,水银是一种利尿剂,但临床经验的统计数据证明,它也是一种严重的毒性物质,由此可见,医学与统计学有着天然的联系。自上世纪以来,我们的医学科学已经取得了巨大发展和成就,其中统计学伴随它一路走来,统计对于医学发展发挥了关键作用,良好的统计应用软件更是功不可抹。
一个最显著的证据是众所周知的:人的平均寿命大大提高了。人寿统计资料显示:1901年出生的人平均寿命:男,45岁,女,49岁;而其曾孙生于1999年,他们的预期平均寿命:男,75岁,女,80岁。现在,尽管取得了这样巨大的进步,但仍然存在着许多医疗技术上的空白。绝大部分药品问世都是商业动机推动着医药产业的发展,并集中在高利润药品上。一般性常见病药品用量大,市场潜力大,大批量生产可获取高额利润;而特殊的罕见病的药品因需求少,尽管定价高,但仍然因用量少利润低而不愿生产;当然现在也有符合适于大批量生产与高利润目标同时兼顾的药品不断地推陈出新,花样新翻。自从上世纪90年代以来,制药企业的研发费用不断增加,医药监管部门不断利用和开发现代科技手段、采用最新的统计方法与分析方法,以确保医疗水平的改善与提高。其中,突破性的进展之一是:诞生了一系列的激动人心的新技术,总称为Omics技术。
一、医疗统计软件开发的机遇与背景
大批量生产的药品保障了几亿万平民的身体健康,进而引发了一个错误推论:一方一剂适用于一切人,即所有的病人都用完全相同的药品与完全相同的剂量。事实上,每个病人的体质和病情是不同的,对于同样的药品、同样的治疗方法、同样的药量的反映则是完全不同的。
而现在,Omics技术使我们能够把致病原理,探析到分子结构的细微程度。因此,这项技术是当代医学发展史上的一个里程碑:我们人类从此告别了“一方一剂适用于一切人”的时代,而正在进入“一方一剂治一人之病”的以人为本的个性化治疗的新时代,治病也如同量体裁衣、因人而宜。这个新技术的基本原理就是把微生物高技术与现代统计技术相结合,把致病的分子数量统计出来,再配备相应的药品的分子数量,依据以前的统计数据与医疗经验,在允许的误差范围内,科学合理、恰到好处地投放药品数量,即对症下药,处方与剂量因患者的体质与病情不同而异。例如,我们现在常规体检数据范围是经验统计数字,你在这个预定的区域内就是正常的,否则就有问题。现在有一定数量的药品仅仅适用于某些特殊的人群,其中最典型的是药品Herceptin,仅可用于治疗一种特殊的HER2蛋白质超量的乳腺癌。在美国还有一种治疗心脏衰竭的疗法称为BiDil,仅适用于黑色人种的患者,其主治医师称:临床试验已经证实BiDil对于黑种人疗效显著,但是很少有证据表明对白种人也同样有效。
频繁的新药试验使许多患者获益匪浅,同时也有一部分患者有不良反应或产生了副作用。因此,每种药品的用途都是有限的,适用的人群亦有所不同。因此,才有药品说明书中的用法、用量、注意事项、不良反应、药物相互作用等告知性栏目,以防患者雪上加霜,再受伤害。正确处理药品、剂量与患者三位一体的关系是基于这样的现实基础之上的:我们发现了在治疗过程中患者对药品反应的个体差异非常大。这种反应差异容易观察到,却难以理解与解释。病情与临床的统计数字的差异与治疗的不同效果,一般是由于遗传基因、体质、素质、疾病性质、病情的严重程度、生活条件、饮食结构、自然条件、生活环境、性格禀赋、情绪等等因素综合作用的结果。而我们实施个性化治疗方案的理想目标就是:给每个患者设计不同的治疗方案,达到获益最大、风险最小的均衡状态。现在许多患者并没有机会与条件从身体安全与有效治疗两个方面同时获益,因为总有一定数量的患者会引起不良反应,甚至危害健康。如果这些有害的反应原理与物质能够被确认,并为患者提供适于他本人的个性化治疗方案,那就需要借助于计算机、临床积累的统计资料以及统计方法、尤其需要开发医疗专用的统计软件。
从目前生物学的技术水平来看,可统计与可计量的特征已经达到了分子水平,当我们的身体遭遇疾病干扰时,这些疾病的分子及其运动是如何维持的?如何反应的?当疾病侵袭时,身体中的正常的分子又是如何变化的?搞清楚这些分子的变化规律有极大的应用价值和实践意义。例如:通过比较患者与正常人的外在表现,就可以确认在疾病开始发病过程中起重要作用的那种蛋白质到底是什么,那就是我们要清处的目标;或者在患者服用某种药品后,通过检测基因组织形式的变化,这些药物作用所引起的变化就可显示出有价值的信息,即能够精确地瞄准分子在运动通道里的精确位置,以及药代动力在其中发挥作用的结果。在最近一两年的药品研发过程中,科研人员利用计算机和统计软件,选取极有可能引起药物反应的若干组患者进行比较试验与对比统计,这样的统计方法就大大地降低了实验成本,也缩短了检测时间。而传统的做法是,需要在许多年时间中,经过几千人参与,通过进行观察、统计与样本分析,最后才能决定新的药品或疗法可否投入临床使用。
个性化医疗方案的实施必须建立在包括计算机以及统计应用软件在内的一系列高精尖端技术之上,此技术能够使细胞复制过程可以被我们非常详细地检测到。人的遗传学的电码,因其都蕴藏在所有细胞的核心位置的DNA分子中,即位于著名的双漩涡状的染色体里面。统计资料显示,人类DNA包含大约32亿对基部,每个基部实际包括的基因数量至今没有办法精确统计,不过现在一般的统计结果大约在20000-25000个左右的基因。人类绝大多数的DNA是相同的,个人之间的基因不同点仅仅局限于某一个基部内的细微变化。
现行的omic技术既可提供互补性信息,又可检测到人体内生物化学反应通道里所包含的变异物质。但是,由于大量存在的这些分子的不同形态,即高达300万种的形形色色的蛋白质覆盖在生物化学反应通道的表层上,它们起什么作用至今仍然一无所知,所以技术发展的结果又向我们统计人提出了新的挑战。在这些技术发展的过程中,遗传学和基因组学每前进一步所提供的信息就会更加清晰地定义,更加精确地解释,进而使我们可以更加准确地统计与掌控这些物质的性质。
二、统计的作用
医疗高科技新成就的显著特点是它们创造了大量的统计数据资料,一般都达到了100万甚至10亿的观察数据,同时衍生出复杂的相关数据。新技术应用于与生物学之后,相关数据及其关系也应运而生,这些数据资料需要加以统计、分类、汇总、分析,以便于作为医疗方案决策的依据。这些数据的规模之大、内容与结构之庞杂,如果不采用先进的统计方法、最新的统计应用软件与模型,是根本无法汇总与核算的。即便如此,这些东西也难以适应医疗统计与分析的新要求,这些新问题向统计原理、统计方法与统计应用软件提出了新的挑战,也为我们统计学人提供了一个创新的机会与大有可为的课题。医疗领域里现在正面临着许多挑战,这些东西都是我们统计学家目前还不熟悉的:高质量的数据需求、数据库标准的制订以及经验统计资料的科学设计,从来都是至关重要的,尤其是那些在当前科技水平下尚较难确认的偏差及其目前难以估量其后续的影响,以及它们对任何学科的成果的冲击或影响。
有些挑战是技术性的,例如:基因技术与mRNA的数量检测技术被合并放置于一个拥有50 000个基因、简单的比手心还小的微陈列芯片之内。在这个小小的芯片中,内置了500 000个不同的短系列的探测针,把这些探测针的一头加载在有活力的样本上,另一头连接在与每个基因有联系的mRNA数量测量器上面,这是一个非常具有挑战性的高科技电子技术的统计工作。药方中很小的变化、人种的不同,通过探测针都可以呈现出很大的不均衡的数据变化。这些变化的模式在通过探测针时,既使遇到同样基因时其差异也很大,这就把探测数据的统计工作变得非常复杂。一些探测针因其化学结构不同而微妙地超出了其应有空间与规定模式,而超出的部分恰恰可以凸显在微陈列芯片的表面,这就大大方便了我们的统计与计算,同时也催生了新的统计应用软件。
另一个技术挑战是发生在多变量预报性的统计建模方面。历史的看,人体健康状态下的各类标准数据与病态情况下的各类非标准数据,它们都是来源于测量单个个人的一般水平的经验数据,然后我们使用这个经验数据来判断病情,并对症下药。例如:蛋白质PSA被普遍用于检查摄护腺癌。但是,假如这个复杂的生理机能与疾病症状具有相互关联的数据规律关系,就很可能利用模型和我们已经建立起的人体数据资料为依据,找到预防与治愈这种疾病最有效的方法与途径。为了检测这些数据的可靠程度,在一个试验性的环境中,必须通过更为复杂的建模与精密的统计技术来反复证实而后才可以利用它们。其中有些试验是极具实用价值的。例如:如何有效地处理和管理这些大量的数据?如何改造运算法则来应付标准数据所要求的规格与尺寸?如何动态地分析许多不同的变项?
任何统计结果的解释与说明也是一种挑战。例如:如何处理多样化的试验及其结果?事实上,某些非常有实践意义与应用价值的基因、蛋白质或新陈代谢产物是有可能偶然出现的,对于这些现象,我们一般采用的多样性测验方法,比如Bonferroni校正法是最有可能被采用的。随着生物技术的飞速发展,出现了大量的、不同的、需要测试的物质,那些传统方法就显得太保守、不够用。我们统计学人现在所面临的一种挑战是:如何试着把生物学应用与统计测验方法联系起来,把实验信息与数据库资源结合起来;采用一些无偏见的、客观的、科学的、有益的方法,开发一些独特的应用软件,为我们人类进入“一方一剂治一人之病”的个性化治疗的新时代而铺平道路。
医疗应用统计学是一个十分清晰的、极具实践性的、具有深远影响的、交叉的边缘性研究领域,同时也是一个对于许多学科领域极具挑战性的重大的综合性课题。其研究成果的应用原理涵盖了基因学、生物学、医学、统计学、计算机科学,以及各学科领域内的最新的变化方式。各学科之间相互影响、相互作用,就会产生新的科研课题、新的发现、新的研究成果,我们如何管理与控制它们,是目前的一个严峻挑战,也将决定着个性化治疗时代的发展进程。如果我们积极应对这个交叉学科的挑战,将会形成管理、预防、诊断、治疗人类疾病的超强能力。如果这个方面取得了突破性进展,那么再过50年以后,当我们回顾21世纪之初医疗水平时,将会认为现在的治疗水平是原始的、简单的、不发达的。◆
作者简介:
梁水源,1957年生,男,山西闻喜人,福建工程学院经济管理系教授;从事财务管理与会计的教学与研究工作。
肖冰,1973年生,女,内蒙古人,福建工程学院经济管理系讲师;从事统计学的教学与研究工作。
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